(BiotechFinances N°1027) – Le laboratoire de recherche et développement à but non lucratif a co-déposé avec plus de 30 partenaires, leaders français et internationaux du domaine de la thérapie génique, le projet GenoTher, pour créer un nouveau biocluster à Evry.
Créé en 1990 par l’AFM-Telethon, Généthon s’est donné pour mission de découvrir de nouveaux traitements pour les maladies génétiques rares. Les besoins sont colossaux. Les 7 000 maladies rares identifiées touchent 3 millions de personnes en France et 350 millions dans le monde. La plupart d’entre-elles ne bénéficient d’aucun traitement. C’est l’une des premières causes de la mortalité infantile.
Pionnier de la thérapie génique pour les maladies rares, Généthon, laboratoire de recherche et développement à but non lucratif, en est devenu aujourd’hui l’un des leaders mondiaux. « Notre pipeline est sans équivalent. Treize traitements, issus de notre recherche propre ou en collaboration, sont en phase d’expérimentation clinique, en Europe et aux États-Unis pour traiter notamment la myopathie myotubulaire, le syndrome de Wiskott Aldrich, la granulomatose septique chronique, l’anémie de Fanconi, la myopathie de Duchenne et la maladie de Crigler Najjar, un candidat-médicament entré en phase pivot début 2023 », se félicite Frédéric Revah, Directeur général de Généthon. Six autres thérapies géniques pourraient atteindre le stade clinique dans les trois ans. Déjà, Zolgensma® pour l’amyotrophie spinale de type 1, dont la technologie est issue de la recherche de Généthon est accessible aux patients : il est commercialisé par Novartis depuis 2019. L’organisme peut également s’enorgueillir de posséder 1 000 brevets et d’avoir vu sa recherche faire l’objet de 1 500 articles scientifiques. Il a aussi créé YPOSKESI, en 2016 avec Bpifrance, l’une des plus grandes plateformes de production industrielle de médicaments de thérapie génique, dont le capital aujourd’hui appartient à 70% au coréen SK Pharmteco, Généthon et l’AFM-Téléthon ayant conservé 25% des parts et Bpifrance 5%.
De multiples partenariats
Sur les 220 collaborateurs de Généthon, 150 sont dédiés à la R&D, à la recherche amont, et à la recherche technologique, ce qui a permis d’inventer les méthodes de fabrication des thérapies géniques. Généthon gère lui-même ses propres brevets, mène ses essais cliniques seul ou en partenariat avec de prestigieuses institutions internationales académiques et hospitalières, ainsi qu’avec des laboratoires pharmaceutiques ou des biotechs via des accords de collaboration ou des licences (Gensight, Spark, Sarepta, Orchard, Novartis…). Il a également noué une alliance avec Sanofi dans le domaine des bioprocédés, et avec Whitelab Genomics dans l’Intelligence artificielle (IA, voir encadré).
Recourir à l’IA aide le laboratoire à concevoir des vecteurs plus efficaces et plus spécifiques avec pour objectif d’injecter des doses plus faibles, et donc de limiter les effets secondaires et le coût de ces thérapies innovantes. Cela lui permet également d’améliorer les techniques de bioproduction, en vue capturer au sein des bioréacteurs les paramètres clés pour optimiser les conditions de culture, ainsi qu’améliorer la conception d’études cliniques, pour mieux cibler les cohortes et mieux interpréter les résultats des essais.
Généthon dispose d’un budget de 50 à 60 M€ annuel, dont une partie vient de l’AFM-Téléthon et le reste est issu des partenariats. « La forme de nos accords est comparable à celle des biotechs : upfront, milestones, royalties. Mais l’une de nos préoccupations, c’est de rechercher de nouveaux systèmes de financement car la plupart des industriels ne s’intéressent pas aujourd’hui aux maladies les plus rares dont le modèle économique n’est pas viable », souligne Frédéric Revah.
Soigner les maladies ultra-rares
Dans un environnement où la recherche sur la plupart des maladies rares voire ultra-rares (85% d’entre-elles) n’est pas rentable, ou pas assez pour les Big Pharma et les biotechs, la question des modalités de financement de la R&D se pose donc. C’est pourquoi Généthon mène une réflexion de fond sur des modèles économiques innovants pour financer cette recherche. Ainsi a-t-il rejoint en avril 2022 le consortium américain Bespoke Gene Therapy dédié à l’accélération du développement des thérapies géniques pour les maladies ultra-rares. Le laboratoire basé à Évry (Essonne) est d’ailleurs la seule organisation européenne de ce consortium. Ce dernier rassemble 31 acteurs des secteurs publics, privés lucratifs et privés non lucratifs, et a pour objectif d’inventer le modèle et les technologies qui permettront aux maladies ultra-rares de bénéficier de la thérapie génique. Généthon contribue au consortium à travers son expertise et son expérience. « Ce modèle pourrait faire des émules en Europe afin de ne laisser personne au bord de la route. L’enjeu stratégique de traiter les maladies ultra-rares est devenu crucial, dès lors que la thérapie génique a fait la démonstration de son efficacité », souligne le directeur général.
Autre défi à relever : réduire les coûts de la bioproduction (qui peuvent représenter aujourd’hui jusqu’à plusieurs centaines de milliers d’euros pour traiter un seul patient pour certaines indications), et ce, en innovant pour améliorer le rendement. « Dans ce domaine, il nous faudra passer de la bougie à l’ampoule LED. Nous y travaillons en suivant une approche transdisciplinaire qui implique la biologie cellulaire, la virologie mais aussi le génie de procédés, l’instrumentation, l’IA, la biologie des systèmes, des matériaux… Et nous développons des collaborations avec des laboratoires qui travaillent sur de telles technologies » ajoute-t-il.
Aussi, Généthon va continuer à développer des outils de thérapie génique, portant à la fois sur le remplacement de gènes que sur la chirurgie du gène (outils CRISPR notamment).
Redonner à la France ses lettres de noblesse
Les thématiques portées par Généthon répondent pour un grand nombre d’entre elles aux objectifs du plan France 2030. Dans le cadre de l’appel à manifestation d’intérêt Biocluster doté par l’État de 300 M€, (100 M€ par projet labellisé), Généthon a co-déposé avec plus de 30 partenaires, leaders français et internationaux du domaine de la thérapie génique, le projet GenoTher. L’enjeu est de taille. La thérapie génique est un domaine clé de l’indépendance sanitaire. 3 000 thérapies géniques sont actuellement en développement, alors que le cabinet de conseil Mc Kinsey prévoit que 20% de tous les traitements lancés à partir de 2025, seront basés sur la thérapie génique. « La France a été l’un des berceaux de la thérapie génique. Or aujourd’hui, l’essentiel de la valeur économique de ces nouveaux traitements est captée en dehors de notre pays. Nous avons pourtant toutes les compétences et les capacités pour construire une filière forte, allant de la recherche à l’industrialisation, assurant que les innovations conçues en France soient développées sur notre territoire », met en avant Frédéric Revah. Ainsi, GenoTher espère pouvoir créer son biocluster à Évry au sein de la Génopole, et Spark, filiale de Roche aurait déjà l’intention d’y investir et d’y installer ses opérations pour l’Europe.
Christine Colmont
L’IA au service de la thérapie génique avec Whitelab Genomics
Le 10 février 2023, Généthon a signé un partenariat avec WhiteLab Genomics, spécialiste de l’intelligence artificielle (IA) dédiée aux thérapies géniques et cellulaires. Dans le cadre de cette alliance, les équipes du laboratoire d’Évry vont pouvoir utiliser la plateforme CatalystTM de son nouveau partenaire. En s’appuyant sur ses algorithmes de Machine Learning, celle-ci va pouvoir aider les chercheurs de Généthon à développer des nouvelles générations de capsides ou vecteurs avec l’objectif de les rendre plus spécifiques aux tissus à traiter et moins immunogènes. En effet, de nombreux vecteurs utilisés aujourd’hui dans la thérapie génique sont des dérivés de virus adéno-associés (AAV) dont l’utilisation rencontre des limites : immunisation naturelle de 30% à 40% de la population, difficulté à cibler un tissu précis et donc utilisation de quantités très importantes de vecteurs.
Une nouvelle approche de thérapie génique en collaboration avec Hansa
Fin avril, Généthon a conclu un accord avec Hansa Biopharma, pionnier de la technologie enzymatique pour les maladies immunologiques rares. L’objectif de cette collaboration : évaluer, dans le cadre d’une étude clinique, la sécurité et l’efficacité de l’imlifidase. Cette enzyme, conçue par Hansa, est capable de dégrader les anticorps, comme prétraitement au candidat-médicament de thérapie génique GNT-0003, conçu par Généthon, dans le syndrome de Crigler-Najjar. Et ce, chez des patients présentant des anticorps neutralisants (NAbs) préexistants contre le virus adéno-associé de sérotype 8 (AAV8). En effet, la présence de ces anticorps neutralisants circulants empêche aujourd’hui ces patients de participer aux essais cliniques de candidats thérapies géniques. Ce qui ne sera plus le cas. Ces personnes vont pouvoir être inclus dans une étude où l’imlifidase sera administrée et évaluée comme prétraitement à la thérapie génique avec le GNT-0003.
Généthon en chiffres
13
candidats-médicaments actuellement en phase clinique
1
thérapie génique issue de recherches pionnières disponible sur le marché (Zolgensma)
6
autres médicaments en phase clinique dans les 5 ans à venir
1000
brevets
220
collaborateurs
4
équipes de recherche
4
plateformes technologiques de haut niveau
