(BiotechFinances n°959 lundi 4 oct 2021) Romain Finas est vice-président de l’activité real-world evidence chez Alira Health. Son équipe réalise des études cliniques sur les données de vraie vie existantes et soutient les établissements de santé dans la mise à disposition de données exploitables pour la recherche (registres, cohortes,…).
Katell Bernois est directrice, statistical consulting chez Alira Health, chargée du développement de la stratégie statistique dans la conception de plans de développement et d’études cliniques.
Anne-Line Couillerot est directrice associée market access France chez Alira Health, en charge du développement de stratégies d’accès au marché des produits de santé et des dossiers réglementaires aux autorités sanitaires.
Nous leur avons demandé d’éclairer à l’aune de leurs expertises respectives les enjeux des données de vie réelles, les difficultés à surmonter, les promesses de succès. Voici leurs clefs d’entrées croisées.
La donnée de vie réelle, pourquoi faire ?
Romain Finas : Les informations collectées dans la routine des soins (dossier médical, assurance maladie, mutuelles, dispositifs médicaux,…) sont au cœur de trois principaux usages, 1. comprendre les pratiques des soins ou de prescription, l’histoire d’une maladie ou d’un patient, identifier les besoins non couverts, 2. (Re) démontrer la sécurité, l’efficacité, le coût efficacité et le coût utilité d’un produit ou d’une pratique de soins, et enfin 3. Innover au travers notamment de l’intelligence artificielle pour une médecine plus prédictive, préventive et personnalisée.
C’est donc un intérêt avant tout pour les patients et les citoyens : l’innovation thérapeutique de l’IA est un exemple. C’est également la promesse d’un accès plus rapide à l’innovation avec, pour les autorités, la perspective de pouvoir réaliser les phases 3 dans les conditions d’utilisation des produits et non plus dans le cadre d’essais cliniques contrôlés.
L’état des lieux et les perspectives en France sur la donnée de vie réelle ?
Romain Finas : A l’image d’une matière première, la donnée de santé doit être collectée et transformée pour être exploitable : il faut par exemple assurer la fiabilité et la plausibilité des informations dans le temps. Ce travail a été réalisé historiquement à la main avec l’implication d’attachés de recherche clinique. L’investissement a donc logiquement porté sur l’automatisation de la collecte pour créer des entrepôts notamment hospitaliers. Mais le travail de transformation doit maintenant s’envisager par grande filière ou pathologie, notamment afin de s’assurer de la cohérence constante de la collecte à l’usage final de la donnée. Les exemples français qui fonctionnent ont tous été construits autour de ce principe : Lysarc, Esmé, Cohortes Inserm. Cela signifie un travail de concertation entre sociétés savantes, patients et surtout industriels pour envisager la donnée qui fait sens aujourd’hui et anticiper les besoins à venir comme l’intégration des « omiques » : génomique, protéomiques, métabolomique…
Notre position dans la compétition internationale ?
Romain Finas : Selon les industriels, nous sommes réellement dans la course, avec des données fiables et de qualité comme celles de l’assurance maladie, des cohortes portées par l’INSERM et d’autres établissements de santé. Comme les données de santé de vie réelle deviennent une priorité pour les autorités d’évaluation dans tous les pays y compris au niveau européen, va se poser la question de savoir quelle offre on met en place face à cet appel d’air. C’est probablement vers une plus grande concertation et collaboration public-privé qu’il faut encore progresser. Les comparaisons internationales montrent qu’une cohorte représente entre 2 et 3 M€ de frais de fonctionnement par an. Il est certain que les coûts ne pourront pas être supportés exclusivement par les pouvoirs publics. Il faudra que les industriels soient parties prenantes pour développer ces filières.
Qui dit données individuelles, dit protection des données. Est-ce un frein pour le développement des usages ?
Romain Finas : Cet essor doit pouvoir s’appuyer sur une agilité réglementaire plus forte, ce qui n’est pas simple car la protection des données individuelles est un enjeu majeur pour garantir la confiance entre le citoyen et les industriels ou la recherche. Il faut cependant permettre un enrichissement permanent des données sans pour autant nécessiter de recourir à des autorisations ou un consentement individuel à chaque usage, ce qui est impossible à recueillir. L’évolution des méthodologies de référence de la CNIL notamment sur les entrepôts de données, montre bien la prise en compte de ce double enjeu de protection tout en facilitant le recueil. La technologie comme la blockchain sera sans doute un atout pour garantir la traçabilité et la sécurité des informations. Elle doit aller de pair avec une grande transparence sur les usages comme permettre à chacun de savoir comment sa donnée a été utilisée et surtout pouvoir à tout moment s’y opposer.
Les enjeux d’attractivité et de souveraineté ?
Romain Finas : Le développement des entrepôts et la qualité des données offrent la garantie d’une souveraineté des décisions d’accès sur la base d’informations fiables et recueillies puis exploitées de manière éthique. Les données de vie réelle peuvent être ensuite un facteur d’attractivité pour les essais cliniques. Leur usage va, par exemple, permettre de travailler sur des bras synthétiques artificiels qui vont faciliter la comparaison d’un patient et son jumeau recréé artificiellement quand un comparateur est impossible.
Quelles priorités immédiatement ?
Romain Finas : Faire en sorte que le public et le privé se mettent autour d’une table avec les patients, les sociétés savantes et les établissements de santé « producteurs de la donnée ». Cela permettra d’assurer la cohérence des données à recueillir entre plusieurs établissements, s’assurer que l’offre va répondre à la demande des autorités, des chercheurs et des industriels. Ces filières représentent un investissement conséquent et au long cours qui devra être couvert par deux sources de financement : le développement de partenariats public-privé d’une part et la monétisation de l’accès à la donnée d’autre part. Il faut aujourd’hui pouvoir parler de monétisation sans tabou, car ces financements sont essentiels pour couvrir les coûts de collecte, de contrôle qualité et de préparation nécessaires pour une donnée utile et fiable. Cette approche par filière facilitera la lisibilité d’une offre auprès des industriels et améliorera la transparence vis-à-vis du patient ou du citoyen sur l’usage de leurs données de santé.
L’apport des données de vie réelle à l’aune du statistical consulting ?
Katell Bernois : Construire un plan de développement sur des bases solides. Nous identifions par ce biais des informations beaucoup plus pertinentes pour concevoir les études cliniques et les critères de décision de manière plus fine. Les données de vie réelle sont une façon d’intégrer de façon plus poussée des problématiques de caractérisation des populations, du marché, des comparateurs dans le domaine thérapeutique, de la manière dont le patient évolue au regard du type de traitement et de la façon dont nous allons nous intégrer dans cette stratégie de traitement du patient. Nous avons également grâce à elles accès à des informations plus pertinentes sur l’exécution des études cliniques comme les cliniciens qui peuvent être ciblés, les régions, les types d’hôpitaux, et les taux de recrutement attendus correspondant aux populations qui sont en mesure d’entrer dans nos critères d’inclusion ou d’exclusion. Au-delà, n’oublions pas les bras contrôle synthétiques qui vont permettre une comparaison des données de patients en vie réelle similaires à ceux qui ont été recrutés dans les études cliniques et qui vont nourrir l’évaluation de nouvelles options thérapeutiques notamment dans des populations rares.
L’intérêt pour un first in class selon votre grille de lecture ?
Katell Bernois : En l’absence de comparateur, ce qui est souvent le cas pour des thérapies innovantes issues des biotech, nous arrivons dans des populations pour lesquelles il n’y a pas de solution standard. Les données de vie réelle permettent d’appréhender le parcours de soin des patients et de recueillir des informations sur la population que nous ciblons pour modéliser le bénéfice potentiel par rapport aux différentes options thérapeutiques disponibles. C’est extrêmement précieux pour concevoir des études cliniques avec des hypothèses plus robustes, minimiser les risques d’échec et optimiser les critères d’évaluation.
Le moment idéal pour engager une démarche données de vie réelle ?
Katell Bernois : Le plus tôt possible. Mais la phase 2 est un moment clef. C’est à ce stade qu’on définit plus précisément les bases des phases 3 pivotales, la population cible, le marché adressé et l’accès au marché. C’est le moment idéal parce qu’on dispose des résultats de phase 1, des données préliminaires d’efficacité et de tolérance de phase 2. Les données de vie réelle vont complémenter cette base initiale et permettre d’affiner au mieux la trajectoire pour la phase 3 et les besoins pour le marché. Développer cette démarche assez tôt, c’est aussi se donner les moyens de collecter des données longitudinales de qualité avec suffisamment de recul et d’être potentiellement un peu plus créatif pour que les transitions entre les phases soient plus rapides, pour accélérer l’implémentation des études cliniques notamment avec des méthodologies adaptatives et in fine réduire les coûts.
Le post market ?
Katell Bernois : Les autorités de santé, une fois le produit sur le marché, demandent aux entreprises d’avoir des suivis en données de vie réelle notamment pour la surveillance des effets indésirables (pharmacovigilance). C’est pourquoi la conception de la collecte de ces données est clé en vue d’un enregistrement. Cette évaluation en continu du produit concernant son efficacité et sa sécurité peut être également une opportunité pour l’identification d’extension d’indication et contribue à la gestion du cycle de vie du produit.
Les enjeux données de vie réelle pour l’accès au marché ?
Anne-Line Couillerot : Il s’agit de réduire les zones d’incertitudes qui existent entre les études cliniques et la pratique courante de soin dans le contexte français. Actuellement, les autorités sanitaires et particulièrement la HAS demandent des études en vie réelle après que le médicament ait été mis en vente. Mais, de plus en plus, la HAS souhaite également disposer de données de vie réelle en amont du dépôt de dossier, dès la première évaluation du produit de santé. Au moment d’une primo inscription ou d’une extension d’indication, l’autorité va porter une attention particulière sur les preuves apportées par l’industriel concernant le bénéfice clinique et la sécurité du produit de santé, sachant que l’essai clinique reste le gold standard fondamental pour démontrer l’efficacité du produit. Cependant, les essais cliniques présentent des limites et les données de vie réelle peuvent apporter des connaissances sur l’efficacité, sur la qualité de vie et aussi sur la tolérance de la prise en charge standard en France mais aussi des comparateurs cliniquement pertinents. Ces données pourront, par exemple, servir de contrôle externe aux essais cliniques non comparatifs, lorsque l’absence de comparateur est justifiée, ou encore à expliciter les sorties d’une modélisation économique, à titre de validation externe. Enfin, elles vont permettre d’évaluer la transposabilité des essais cliniques à la pratique courante de soins en France.
Les points clefs de la réforme de l’accès précoce dérogatoire aux médicaments de juillet dernier ?
Anne-Line Couillerot : En juillet dernier, la réforme de l’accès précoce a mis l’accent sur l’importance de générer des data de qualité pour les produits thérapeutiques ayant l’opportunité de pouvoir accéder précocement au marché. Antérieurement, les données recueillies dans les ATU étaient de faible qualité. Désormais, les accès précoces sont gérés par la HAS et les textes insistent sur le recueil obligatoire de données de qualité qui vont conditionner l’autorisation. Ces dernières pourront être versées au dossier de demande de prix et de remboursement. Il s’agit notamment des caractéristiques des patients. Ceux qui vont se voir prescrire le médicament en vraie vie correspondent-ils à l’indication souhaitée et à celle pour laquelle les industriels demandent une AMM. Les conditions d’utilisation du produit en vraie vie seront également recueillies et mises en rapport aux hypothèses définies dans les essais cliniques. Ce premier recueil est également une première chance d’avoir un aperçu « en vraie vie » de l’efficacité du produit et de la tolérance. Dès ce stade, la HAS demande aussi à ce que les patients soient impliqués par la mesure de leur qualité de vie, au travers d’auto-questionnaire (« Patient-reported outcomes »)
L’impact du guide méthodologique des études en vie réelle émis par la HAS en juin ?
Anne-Line Couillerot : C’est une première étape qui permet véritablement d’alerter les industriels sur l’importance et l’intérêt de s’engager dans la collecte de données de vie réelle assez tôt dans le processus de développement du produit. Il faut le relier avec la réforme des accès précoces. L’enjeu du moment est d’apporter, dès la primo inscription ou dans les demandes d’extensions d’indications des données de vraie vie. Il faut fournir toutes les informations pertinentes aux autorités sanitaires en vue d’accéder au marché français et de négocier le prix du produit de santé. Cet enjeu stratégique de production d’informations s’accompagne d’un enjeu de méthode car la qualité des études en vie réelle et la validité scientifique de leurs résultats sont des éléments cruciaux pour leur prise en compte dans l’évaluation des produits de santé par la HAS.
Les « rencontres » possibles entre les industriels et la HAS
Anne-Line Couillerot : Les rencontres sont possibles avec les équipes de la HAS pour discuter des protocoles à mettre en œuvre sur les données à recueillir et ce, avant le dépôt d’un dossier de demandes d’accès précoce. Les échanges sont assez cadrés mais dans tous les cas, lorsqu’un industriel a l’intention de déposer un dossier, il est opportun d’interagir avec la HAS pour savoir par exemple quel critère d’efficacité il serait pertinent de recueillir afin de produire une information qui puisse être prise en compte dans l’évaluation réalisée par les Commissions de la HAS.