Quand c’est flou, il y a un loup… La formule popularisée voici quelques années par une ancienne ministre du travail colle à merveille aux essais cliniques. Combien d’entre-eux sont-ils suffisamment bien ficelés pour adresser la bonne population de patients et assurer finalement le succès commercial futur du candidat médicament ? Comment s’affranchir de la pression des actionnaires de la première heure qui ne veulent pas se diluer et se nourrissent d’un désir obsessionnel de vitesse au risque d’être rattrapés par un échec cuisant dans les phases cliniques les plus avancées ? Et enfin, comment éviter de se leurrer en finissant par croire à un scénario qui sert à mieux vendre son projet aux financiers et aux partenaires industriels ? Joris Pezzini, associé d’Alira Health, société internationale de conseil spécialisée en santé et Marc de Garidel, dirigeant de Cincor Pharma à Boston explorent avec nous les recoins obscurs des essais cliniques pour mieux en éclairer les facettes du succès.
BiotechFinances : Joris Pezzini, comment le design des essais cliniques se retrouve-t-il aujourd’hui au centre de vos réflexions ?
Joris Pezzini : Je m’y intéresse dans le cadre des due diligences menées au sein d’Alira Health qui nous sont commandées par les fonds de capital-risque. C’est un exercice délicat multifactoriel, technologiquement, scientifiquement et humainement passionnant. Il faut être en ligne avec le management. L’objectif n’est pas de remettre en question les experts de l’entreprise qui ont parfois entre 10 ou 15 ans de métier dans la pathologie mais de collaborer avec eux à la recherche de la performance. Au cœur de l’action, nous devons trouver une perspective positive pour le patient et pour toutes les parties prenantes à la réussite du projet. Nous apportons nos expériences, nos compétences en CRO et en market-access et tout ce qui permet de produire des éclairages de valeur pour consolider cette ligne du compte des pertes et profits que sont les essais cliniques.
BF : Quelles sont les fragilités présupposées ?
Joris Pezzini : Les business cases et le market access sont deux grands classiques. Les premiers sont souvent orientés à la vente. Leur optimisme est « naturel » car ils servent à trouver un partenaire industriel ou un financier. On y trouve un timing de recrutement et des durées d’’essai clinique qui s’affranchissent un peu, voire beaucoup, de la réalité. Cela conduit logiquement à sous-estimer un certain nombre de coûts opérationnels dans le compte des pertes et profits. La question du market access se pose également avec acuité. Beaucoup de dossiers ont un design d’essais cliniques très bien fait d’un point de vue règlementaire. La pathologie est intelligemment analysée, ils prennent en compte nombre de discussions avec les KOL et les praticiens. Le payeur peut y trouver son compte, mais il manque fréquemment à ces dossiers une vision market-access dans un environnement compétitif qui influe in fine sur le pricing.
BF : Marc de Garidel, vous partagez ces premiers constats ?
Marc de Garidel : Je les rejoins complètement. À mon avis, ce qui importe le plus dans les essais cliniques d’une manière générale, c’est la différenciation du produit. Le guide d’un bon essai clinique, c’est celui qui va permettre ultimement de différencier le produit du reste, soit par son efficacité, soit par ses aspects d’effets secondaires moindres que la concurrence. Cela se joue sur deux dimensions. Il faut s’assurer que le médicament va être enregistré mais il y a aussi toute la question du remboursement. Beaucoup des petites biotechs qui n’ont pas forcément des équipes expertes dans ce domaine ont tendance à négliger cet aspect-là. Et pourtant, au moment où, dans certains pays et même aux États-Unis, les règles de remboursement se compliquent, c’est absolument fondamental.
BF : Expliquez-nous plus en détail cette notion de différenciation ?
Marc de Garidel : Sur le fond, c’est la base de la création de valeur d’un médicament.
Il faut vraiment designer les études cliniques, de manière à ce qu’elles répondent à un besoin thérapeutique important différencié des autres médicaments. Un exemple concret ? La grande bataille dans le cancer du poumon entre Merck et BMS. Merck, a choisi une approche un peu plus ciblée dans ce domaine pour essayer d’obtenir une meilleure réponse des patients. BMS, avec Opdivo a opté pour une population plus large dans son premier gros essai et les résultats furent moins significatifs. Le résultat est que Keytruda décollera littéralement dans cette indication commerciale alors qu’Opdivo sera très pénalisé. L’impact sur le cours de bourse de BMS fut d’ailleurs majeur et Opdivo est devenu le numéro 2 de cet énorme marché. C’est un cas symbolique, peut-être extrême, de comment on conçoit des essais cliniques. Bien réfléchir au design de l’étude est donc critique pour le succès du produit et le bénéfice patient.
BF : Quels sont pour vous les « drivers » du succès ou de l’échec du design des essais cliniques ?
Marc de Garidel : Prenons Corvidia que j’ai dirigée pendant trois ans. Quand je suis arrivé, les VC, les fondateurs essayaient de développer un médicament rapidement pour aller très vite sur le marché de la dialyse et créer de la valeur de cette manière-là. Apres réflexion médicale et sur le remboursement potentiel dans cette pathologie, nous avons complètement modifié le paradigme et orienté le produit vers une autre indication, en pré-dyalise. Je peux vous dire que les fonds étaient assez nerveux. Leur idée de lancer un produit en trois ans tombait à l’eau. En lieu et place, je leur suggérais un programme de six à sept ans qui multipliait les coûts de développement. A la fin, Corvidia a été rachetée 725 M$ par Novo Nordisk avec des accords jusqu’à 2,1 Mds$. Cela fut la plus grosse transaction privée de 2020 dans le secteur des biotechs et dans un domaine qui a été longtemps négligé.
BF : Que faut-il retenir de cette expérience ?
Marc de Garidel : Ma modeste leçon : il faut mener les bons essais dans la bonne population. Il ne s’agit pas uniquement de foncer à 200 à l’heure pour aboutir à un développement clinique qui ne permettra pas de complètement apprécier le profil et le potentiel du produit. C’est pour cela que les phases 2 sont critiques dans cette étape de réflexion pour que la phase 3 ne soit finalement que de l’exécution en réduisant au maximum le risque sur le produit. Fondamentalement, il faut créer de la valeur en répondant aux besoins thérapeutiques, et en positionnant le produit d’une manière à ce que tout le monde se dise : « il va faire du bien aux patients, il va être différencié, il va être bien remboursé ».
BF : Comment réduire le risque au maximum ?
Joris Pezzini : Dans les modèles d’estimation des biotechs, (Risk adjusted Net Present Value), une grande partie du travail porte sur l’appréciation du risque, ou attrition. La difficulté de ce genre d’exercice repose sur l’identification et l’évaluation précise des différents types de risques. Et c’est sur ce point que nous voyons beaucoup de faiblesses dans les dossiers étudiés. En effet, il n’est pas rare de voir une décorrélation du risque clinique et du potentiel commercial. Autrement dit, un design clinique dé-risqué ne conduit pas forcément au meilleur potentiel de marché, et souvent, il génère même une augmentation de la prise de risques au niveau pricing/commercial, conduisant à une baisse de valeur de l’actif.
Choisir un essai clinique qui semble le plus sûr peut dans certains cas entraîner l’échec commercial du programme, parce que le candidat n’est pas différencié correctement. Choisir un essai technique plus précis, parfois plus long et plus cher, peut nous amener à augmenter la valeur totale du produit, en jouant sur les différents types de risques et en visant une valeur médicale bien plus élevée. Les discussions ne sont pas simples car la sensation est parfois qu’on prend plus de risques à court terme, mais avec de bonnes hypothèses et une communication appropriée, on arrive à montrer qu’on est sur une piste plus solide au final.
Marc de Garidel : Il ne faut pas forcément choisir le chemin le plus long et le plus complexe mais avoir une vision extrêmement fine depuis l’enregistrement des molécules jusqu’au remboursement. C’est essentiel.
Joris Pezzini : Oui, souvent à ce stade ultime le bât blesse, vous pointez un élément crucial ! Lors de mon passage chez UCB au business développement, nous regardions beaucoup de thérapies innovantes. Nous passions en revue des biotechs plutôt avancées avec leur molécule qui arrivaient avec un design de phase 2 et une préparation de design de phase 3. La plupart du temps, elles n’étaient pas du tout alignées sur ce qu’un groupe comme UCB voulait voir. Le clash des cultures est à cet endroit précis. Le design des essais cliniques consistait à franchir le seuil suivant mais ne préparait pas vraiment à le mettre dans les meilleures conditions d’un point de vue commercial.
BF : Quid du financement ? Les petites levées ne font pas les grands essais, n’est-ce pas ?
Marc de Garidel : C’est une évidence. Je n’en fais pas une généralité mais tout de même, être mal financé vous contraint d’aller au plus rapide avec un risque de développement qui augmente plus tard. C’est un cercle vicieux. Vous devez lever plus d’argent et les investisseurs de série A n’aiment pas trop cela. Les séries A globalement veulent plutôt sortir rapidement de leurs investissements pour répondre aux besoins de leur propres investisseurs et sont donc moins conditionnés par ces questions du design des essais cliniques pour le succès du produit sur le long terme. Les suivants sont davantage concernés. Il y a une question d’éducation. Il faut les confronter aux enjeux, les convaincre. Le potentiel d’un médicament ne peut se déterminer qu’avec de bonnes études et des tests menés dans différentes hypothèses. Quand un produit marche et est différencié, tout le monde gagne et surtout le patient. Chez Cincor, nous engageons quatre phases 2 et allons dépenser globalement 150 M$ dans celles-ci pour essayer d’apprécier la population qui en bénéficierait le plus. Ce qui devrait aussi augmenter les chances de succès de notre phase 3. Nous avons eu la chance de bénéficier d’un marché financier porteur avec la COVID. La montée des taux d’intérêt ainsi que la guerre en Ukraine pourraient rendre les financements plus compliqués pour les petites entreprises.
BF : La nécessité de challenger le design des essais cliniques ne fait de doute pour personne. Encore faut-il se mettre en capacité de ré-interroger ses propres hypothèses ?
Marc de Garidel : Regardez au cours des quatre derniers mois les nombreux échecs de médicaments (70% d’après une étude de Morgan Stanley) qui ont été inattendus par les spécialistes, nous rappelant que le développement de nouveaux traitements demeure une affaire très risquée. Il y a eu certes des améliorations générales sur 10-15 ans du taux de succès de ceux-ci mais les technologies plus avancées comme la thérapie génique ou cellulaire ont fait aussi l’objet de « clinical hold » des autorités règlementaires comme la FDA. D’une manière générale, l’indice boursier XBI des sociétés de biotechnologie est passée dans le rouge et la large majorité des IPO de 2021 se retrouvent aussi en négatif. Il y a bien sûr des raisons macro mais les banques expertes pointent du doigt l’impact boursier du taux de déchets des essais cliniques. Faut-il ou non challenger le design des essais cliniques ? En dehors de l’affirmative, je ne vois pas d’échappatoire.
BF : En plein développement clinique, les biotechs sont-elles capables de revoir leurs hypothèses ?
Joris Pezzini : C’est certain, tous les leaders et les employés de biotechs passent une grande partie de leurs journées à penser à ces questions et à se « réinterroger ». Mais il peut y avoir des glissements délusoires. C’est un point important à relever. Chacun peut être amené à croire à sa propre histoire et à se persuader qu’il tient le meilleur design d’essai clinique. On valide de manière rapide l’hypothèse 1 qui est fausse et la seconde qui l’est tout autant et on ne se permet plus de les remettre en question par la suite. Malheureusement, si la première hypothèse est fausse tout l’édifice s’effondre. Et il est très difficile de savoir tout cela à l’avance.
BF : Si des garde-fous s’avèrent nécessaires, quels sont-ils ?
Marc de Garidel : On ne doit pas ignorer les données existantes ! Certains veulent les minimiser pour une raison ou pour une autre. Peut-être parce qu’effectivement, en tant que fondateur, il est difficile d’admettre que de nouvelles datas peuvent ou viennent affaiblir votre histoire. Dans le cas de Corvidia, un essai conséquent réalisé par Novartis avec un médicament relativement proche nous a apporté des éclairages précieux sur la cible de patients à choisir et sur le design de l’étude. Encore une fois, ce sont les faits qui doivent guider. S’entourer de personnes qui puissent challenger contribuent à ces garde-fous. Après, évidemment, il faut que le CEO ou le CMO arrivent à convaincre. C’est notre rôle d’être empreints de plus de faits, de les exposer et de tracer le chemin. Une des grandes aptitudes à être dirigeant en biotech, c’est de montrer qu’il y a différentes routes pour arriver à Rome. Et de trouver les moyens qu’il faut allouer et aussi les compétences nécessaires pour y arriver.
Joris Pezzini : Il est vrai que sur une même base scientifique, certaines personnes avec des compétences différentes, vont livrer des conclusions très nuancées qui permettront d’écrire des scénarii ciblés et de choisir en concertation les meilleurs et les plus dérisqués. C’est tout un art d’avoir un management capable de gérer tout cela. La petite complexité, il faut insister sur ce point, c’est qu’à un moment donné du design et de la planification de l’essai clinique, tout le monde est en mode vente : la biotech, la CRO, les centres cliniques etc… Personne au départ n’a vraiment intérêt à jouer les troubles fêtes sur des sujets durs. C’est quand les problèmes arrivent que l’on refait le film. De notre côté, nous sommes souvent appelés en sauvetage. On va venir travailler, aider, (re)comprendre ce qui se passe sur le terrain, quels sont les patients ciblés et est-ce qu’ils sont bien compatibles avec les centres ? Est-ce que la pathologie, les critères d’inclusion sont en ligne avec la rapidité de recrutement, avec le nombre de centres qu’on a ouverts etc. On intervient parce que ces sujets opérationnels n’ont pas forcément atteint le degré de précision nécessaire, et sont en désaccord avec la stratégie globale.
BF : Pourquoi les délais des essais cliniques sont-ils rarement respectés ?
Joris Pezzini : Disons-le, le timing d’exécution est souvent très, très optimiste. Quand nous regardons à nouveau les temps de développement a posteriori, on se rend compte qu’ils sont toujours au-delà des prévisions, pour de multiples raisons.
Marc de Garidel : Tout cela demande beaucoup de compétences et de savoir-faire. Il faut bien choisir ces centres. Vous pensez naturellement aux leaders d’opinion, très influents mais qui souvent ne recrutent pas bien dans les essais cliniques sauf pour les phases précoces. Et vous trouverez des plus petits centres moins prestigieux mais très bien organisés. Dans l’exécution, il faut avoir des gens aguerris qui sont passés par ce genre de difficultés. De manière générale, je peux confirmer que beaucoup de dirigeants sous-estiment la longueur des essais. Dans la réalité, les choses prennent toujours plus de temps que prévu. Pour bien évaluer la durée de l’essai, il y a toute la partie de la compréhension de la maladie, du diagnostic qui est fait de cette maladie-là suivant les pays, entre différents centres etc. Où sont les patients dont les caractéristiques sont définies par l’étude ? Nous disposons certes de moyens technologiques sophistiqués pour les localiser au mieux mais les résultats ne sont jamais garantis à 100%. Cela étant, il y a évidemment toute la conjonction des networks des associations de patients. Dans la phase opérationnelle, c’est plus facile pour certaines maladies que pour d’autres. Par exemple, le marché est en train de se fragmenter en oncologie. Avant, on parlait en millions de patients, maintenant il arrive qu’on tombe à quelques centaines de patients à cause des mutations génétiques et d’autres spécificités. Le choix et la collaboration avec le CRO sera aussi déterminante en s’appuyant sur leur savoir-faire.
BF : Un recrutement qui grippe, ce n’est pas la faute du patient alors où est l’erreur ?
Marc de Garidel : Soit on a complètement loupé le design de l’étude parce qu’on a surestimé la capacité à recruter ces patients, ou soit, tout simplement, on a choisi des critères inadaptés face aux modalités de vie réelles qui chamboulent les projets. Sous COVID et aux Etats-Unis, par exemple, beaucoup de patients ont cessé de se déplacer dans les hôpitaux comme ils le faisaient avant. Ils ne souhaitaient pas s’exposer éventuellement à un virus ou ils ne voulaient pas être exposés à un bras placebo potentiellement peu efficace.
Joris Pezzini : Totalement d’accord ! D’où la nécessité impérieuse de ne pas négliger l’étape fondamentale que j’appelle le pré-travail, avant même de travailler sur une étude. Mais il est évident que cela prend du temps, que ça a un coût et les budgets à consacrer sont en hausse constante. Cela nous renvoie au cash disponible, à la faiblesse des levées de fonds etc.
BF : Une fois l’étude lancée, est-ce trop tard ?
Marc de Garidel : Non, nous avons quand même la possibilité de faire des amendements de protocoles. C’est aussi l’une des leçons que j’ai apprises avec le temps : au bout de deux, trois mois, si on voit que les choses n’avancent pas ou vraiment pas bien, il faut en comprendre les causes fondamentales. Parfois, ce sont des petites choses qui empêchent soit le patient de venir au centre, soit c’est le centre qui ne gagne pas assez d’argent, ou il y a un diagnostic qui n’est pas fait correctement. Sous COVID, la pénurie de staff médical a été très pénalisante aussi, notamment pour la phase de démarrage des essais. Si on se retrouve dans une situation où on ne recrute pas dans les études, cela veut dire qu’on a surestimé le besoin médical ou qu’on s’est vraiment trompé dans le design. Douloureux mais à réaliser le plus vite possible !
BF : Pour conclure ce débat : vos recommandations respectives pour filer droit vers la réussite d’un essai clinique ?
Joris Pezzini : La nécessité de challenger un essai clinique est présente dans toutes les biotechs, cela ne fait aucun doute. En revanche, la question n’est pas forcément abordée – comme elle doit l’être impérativement – d’une manière multifactorielle. « A quel point suis-je préparé commercialement, prêt à parler aux différents payeurs, à justifier la valeur pour les patients, ma différenciation, etc ». C’est important. On ne peut pas passer à côté.
Marc de Garidel : Il faut prendre son temps. L’essai clinique va tellement déterminer le futur thérapeutique du patient, le succès de la société et le retour sur investissement pour les actionnaires que, ce sont des grandes décisions qui sont extrêmement importantes. Et pour ça, il faut avoir une vue globale des plus et des moins et des différents chemins pour aller à Rome ! Après en revanche, quand on a choisi, il faut y aller à fond la caisse pour la mise en œuvre. Je pense que c’est vraiment la leçon à retenir.
Propos recueillis par Jacques-Bernard Taste.