(BiotechFinances n°953 26/07/2021) Les avancées de la recherche sur le microbiote pourraient métamorphoser le traitement de multiples maladies. Plusieurs essais cliniques, y compris en phase 3, sont en train de prouver qu’il existe bel et bien une interaction entre la flore intestinale et les autres organes du corps humains. L’Europe et la France recèlent une longueur d’avance dans cette découverte thérapeutique et visent désormais le leadership mondial. Retour sur nos points forts.
Le microbiome en pleine ébullition ! De nombreux essais sont menés des deux côtés de l’Atlantique sur des pathologies en lien avec le microbiote* comme les maladies inflammatoires (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn…), auto-immunes, neurologiques, métaboliques (NASH), les cancers…
D’ores et déjà, deux phases 3 sont terminées aux États-Unis, ouvrant la voie à de prochains lancements commerciaux pour le traitement de Clostridioïdes difficile. Il s’agit du SER109 de Seres Therapeutics développé en collaboration avec Nestlé HealthScience et du RBX 2660 de Rebiotix. En parallèle, plusieurs phases 2 ont abouti à des résultats positifs. La plupart des candidats au stade de développement avancé sont tous issus de donneurs, de bactéries vivantes. Et cette recherche dans le microbiome intéresse de plus en plus les Big Pharma, jusqu’alors très réticentes. Les données de phase 2 et 3, plus particulièrement dans les maladies infectieuses, ont en réalité changé leur perception. Il faut dire que les enjeux sont considérables : la taille du marché, dans le microbiome humain, devrait atteindre 1,3 Md$ d’ici à 2026 et 10 Mds$ en 2030, selon GlobalData. Des estimations qui seraient largement sous-estimées selon les experts du secteur.
Un écosystème imbriqué et efficient
La genèse remonte au début des années 2010 lorsque Stanislav Dusko Ehrlich et son équipe de recherche, pionniers dans l’analyse métagénomique du microbiote à l’INRAE, parviennent à comprendre la composition précise des bactéries intestinales qui tapissent l’intérieur du tube digestif en analysant leur ADN. De leur découverte naîtra le secteur du microbiome, dans laquelle la France ne manque aujourd’hui pas d’atouts. « Il s’est alors produit un triple alignement : cette découverte académique, l’implication de Seventure Partners et un cadre réglementaire favorable, ce qui a permis l’émergence de plusieurs entreprises françaises dans ce domaine », se félicite Hervé Affagard, président fondateur de MaaT Pharma.
Dans le sillage de l’INRAE, des laboratoires académiques comme l’Institut Pasteur s’engouffrent dans la brèche. Mais il faudra attendre mars 2021 pour voir émerger l’Alliance Promotion Microbiote, fédérant 23 acteurs publics et privés engagés (instituts de recherche, entreprises, pôles de compétitivité), en vue de promouvoir l’écosystème français impliqué dans cette science émergente et en faire un leader international. « L’Europe, et la France en particulier, sont très bien placées dans le microbiome, avec de vraies expertises », observe Rodolphe Besserve, directeur général d’EureKare, un start-up studio spécialisé dans le microbiome et la biologie synthétique qui a été lancée cette année (Lire Biotech Finances n°944 du 24 mai 2021 : « Eurekare mise 50 M€ sur les meilleurs chercheurs d’Europe »).
Parmi les pionniers du segment figure Enterome. Créée en 2012, la biotech parisienne décode les interactions moléculaires entre le microbiome intestinal et le corps humain en vue de développer de nouveaux traitements contre certains cancers et maladies auto-immunes. « Notre modèle repose sur l’utilisation d’une base de données constituée d’informations métagéno-miques obtenues auprès de 8 000 patients et riche de plus de 20 millions de protéines produites par les bactéries intestinales. Au sein de ce réservoir, des candidats médicaments sont identifiés par des logiciels intelligents qui les rapprochent d’informations pharmacologiques afin d’en évaluer l’efficacité thérapeutique », souligne Pierre Belichard, directeur général d’Enterome.
Quatre molécules sont évaluées actuellement en clinique et pré-clinique. Candidat le plus avancé en immuno-oncologie, EO2401 est un vaccin thérapeutique basé sur une combination spécifique d’OncoMimics et testé en phase 1/2 dans deux essais menés parallèlement (glioblastome et tumeur surrénale). Un deuxième vaccin thérapeutique, EO2463, fait également l’objet d’une phase 1/2 pour le traitement de certains lymphomes non hodgkiniens. Enfin, dans les maladies auto-immunes, sibofimloc (appelé TAK-018) et développé en partenariat avec Takeda est évalué en phase 2a dans la maladie de Crohn.
Financée par des fonds de capital-risque et par des industriels comme Takeda, BMS et Nestlé, Enterome avait levé 46,3 M€ en juin 2020 dans le cadre d’une série E (Lire Biotech Finances n°905 du 29 Juin : « Enterome : une Série E et 4 essais cliniques de front »). « Pour poursuivre le développement clinique, nous étudions aujourd’hui plusieurs options de refinancement », indique aujourd’hui Pierre Belichard.
1er candidat sur le marché en 2025
De son côté, MaaT Pharma, s’est lancée il y a sept ans dans le développement de médicaments à base de microbiote destinés à restaurer la symbiose microbiote/système immunitaire des patients en oncologie (leucémies, maladie du greffon…), soit en prophylactique, soit en curatif. Son traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est déjà disponible en accès précoce (ex-Autorisation temporaire d’Utilisation). « Nous avons terminé la phase 2 positive dans la GvHD et espérons démarrer la phase 3 d’ici fin 2021, en incluant une centaine de patients dans l’indication gastro-instestinale de cette maladie. Nous avons obtenu le statut de maladie orpheline à la fois aux Etats-Unis et en Europe », note Hervé Affagard, son co-fondateur et DG. Si tout se passe comme prévu, la biotech pourrait lancer son premier traitement en 2025.
En réalité, ses méga-probiotiques apportent au patient l’équivalent de 400 espèces bactériennes pour qu’il « fasse ensuite son choix » en fonction des profils microbiens. Il s’agit soit de traitements issus de dons (matières fécales), soit de produits synthétisés et fabriqués par co-fermentation. « Ces traitements synthétiques devraient rentrer en phase clinique en 2022 dans les tumeurs solides et représentent une rupture technologique très prometteuse. Par ailleurs, nous devrions démarrer une deuxième étude de phase 3 l’année prochaine en prophylactique, au moment de la transplantation pour éviter les infections, les rejets et in fine, augmenter la survie », détaille Hervé Affagard.
Depuis sa création, MaaT Pharma a levé 37 M€ de fonds propres dont 25 M€ en 2020. Pour financer les phases 3, ses dirigeants recherchent actuellement entre 40 à 50 M€ et n’excluent pas de nouer un partenariat industriel avec une pharma. Parmi ses actionnaires actuels, se trouvent Seventure Partners, Bpifrance, l’INRAE, Crédit Mutuel Innovation ou Biocodex. La biotech vient d’obtenir par ailleurs via France Relance un financement non dilutif de 1,9 M€ pour son projet MEPA (Microbiome Engineering Platform). Cette subvention lui permettra d’accélérer son développement en immuno-oncologie, avec l’objectif de produire es médicaments microbiote de nouvelle génération en France.
Des interactions avec le cerveau et le foie
Repoussant encore plus loin le champ d’intervention du microbiome, depuis plus de 10 ans, Stellate Therapeutics (ex AMAbiotics), travaille sur les relations entre la flore intestinale et le cerveau. Deux premières indications visées : Parkinson et Alzheimer. « Les données in vitro sont encourageantes et les modèles sur animaux en cours, permettent d’envisager une entrée en clinique à partir de l’été 2022 sur les deux pathologies. Jusqu’à présent, la société a levé 13 M€ et prévoit une série A, cette année ou au début 2022 », indique Rodolphe Besserve, le DG d’EureKare. Le start-up studio est un actionnaire significatif aux côtés des fondateurs.
La Queuine est une molécule endogène, présente dans le corps, qui se retrouve dans le cerveau et a un effet neuroprotecteur. STL-101, petite molécule développée par Stellate Therapeutics est une forme synthétique de queuine, un métabolite fabriqué par des bactéries, est absorbée par le tube digestif et se déplace dans tout le corps. Cette molécule s’insère dans l’ARN de transfert (ARNt) et améliore ainsi la fidélité de la traduction de l’ARNm. Pour Sophie Durand, directrice générale de Stellate Therapeutics, « la recherche sur le microbiote intestinal constitue aujourd’hui un changement de paradigme majeur en matière de santé. Plus spécifiquement, une meilleure compréhension de l’axe intestin-cerveau, permet d’envisager de nouvelles solutions thérapeutiques extrêmement prometteuses pour de nombreuses maladies du cerveau, notamment les maladies neurodégénératives ».
Suivant la même démarche, NovoBiome cible l’axe microbiote-intestin-foie. Issue de l’INRAe, la jeune pousse a été créée cette année, étroitement accompagnée par EuroKare. Elle développe des « produits biothérapeutiques vivants » (LBP), bactéries issues du microbiote intestinal, notamment dans la NASH (hépatite non-alcoolique). Dans cette maladie du foie qui affecte des millions de personnes, une demande d’autorisation d’essai clinique chez l’homme est prévue en 2022 pour une première bactérie candidate. Fin juin, Novobiome a conclu un nouveau partenariat avec l’INRAe afin d’analyser « ex vivo » les relations entre le microbiote et l’intestin humain. « L’apport de la métagénomique fonctionnelle d’une part, et de la technologie organoïde d’autre part, permettent d’ouvrir le potentiel des gènes bactériens de l’ensemble du microbiote intestinal. Il s’agit maintenant de comprendre comment ces fonctions sont régulées dans la relation hôte-microbiote », observe le Pdg de NovoBiome, Pierre-Yves Mousset.
Christine Colmont
Questions à Isabelle de Crémoux, Pdg de Seventure Partners
BiotechFinances : Seventure est le VC de référence en Europe dans le microbiome, quel montant global avez-vous investi jusqu’ici ?
Isabelle de Crémoux : Nous avons déjà investi/réservé 160 M€ via Health For Life Capital 1. Notre nouveau fonds, Health for Life Capital 2 de 250 M€ (ainsi que les 60 M€ additionnels des véhicules de co-investissment) demeure actif en investissement.
BF – Où en en êtes-vous justement avec ce second fonds ? Les tickets sont-ils plus élevés ?
Isabelle de Crémoux : Health for life capital 2 a déjà investi dans une dizaine d’entreprises en France, aux Etats-Unis, aux Pays bas et en Europe du Nord. Nous sommes actuellement encore à la recherche d’une quinzaine d’autres. Avec un fonds de 250 M€, nous nous permettons de pendre des tickets de 500 K€ à 20 M€ avec l’objectif de couvrir tout le spectre incluant le start-up factory, le venture, le growth/pré-IPO et le capital développement innovant.
BF – Pourquoi tout miser sur le microbiome ?
Isabelle de Crémoux : C’est une nouvelle industrie qui émerge et qui a le potentiel d’être aussi impactante que l’industrie des biotechnologies, aussi bien en termes financiers qu’en enjeu de santé public. La cartographie complète du génome des années 2000 a donné l’industrie des biotechs. L’histoire se répète aujourd’hui avec le microbiome.
Depuis 2010 environ, les progrès de la bio-informatique et du séquençage permettent de cartographier à des coûts abordables, les gènes d’échantillons de microbiote, par exemple des selles, et de comprendre la corrélation avec les maladies, notamment chroniques et dégénératives et le cancer. Cela débouche ensuite sur la mise au point de traitements et de solutions de prévention, aussi bien des médicaments que des produits nutritionnels (complément alimentaire, alimentation fonctionnelle, nutrition personnalisée, médecine de précision ou transplantation fécale). Les premiers produits terminent actuellement leurs phases 3. Des centaines de millions de patients vont pouvoir bénéficier de cette nouvelle médecine.
BF – Quelles sont les maladies ciblées ?
Isabelle de Crémoux : Les premiers traitements à venir sur le marché d’ici quelques mois s’attaquent à une maladie nosocomiale, le Clostridioïdes difficile. De nombreux produits sont en développement dans le domaine du cancer, des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, neurologiques (autisme, parkinson, troubles alimentaires, anorexie, dépression…), immunes et auto-immunes (maladie de Crohn, sclérose en plaques (SEP), diabète, asthme…) ou des allergies. Nous n’en sommes qu’aux débuts de l’histoire dont l’envergure s’annonce prometteuse. D’où l’intérêt marqué pour nos activités, de la part d’industriels du médicament, du diagnostic, de l’alimentaire, des datas, des assureurs santé etc.
BF – À quel horizon voyez-vous véritablement émerger cette nouvelle industrie et dans quelle indication, après le clostridium difficile ?
Isabelle de Crémoux : Les traitements les plus avancés sont actifs sur l’axe intestin-cerveau (autisme, troubles alimentaires, psychiatrie…), en immuno-oncologie, dans les maladies inflammatoires intestinales ou autoimmunes ainsi qu’en dermatologie.
BF – Quand espérez-vous un retour sur investissement ?
Isabelle de Crémoux : Plusieurs participations préparent actuellement leur IPO et d’autres leur cession. Nous devrions donc faire de belles annonces d’ici la fin de l’année.