Modifier le cours de la maladie demeure l’objectif principal de la recherche dans Parkinson, deuxième pathologie neurodégénérative après Alzheimer dans le monde. Malgré les échecs successifs des candidats médicaments, la recherche reste mobilisée. Revue des programmes les plus avancés de nos biotechs.
Un nouvel écueil essuyé dans Parkinson. Fin juillet, la demande d’AMM d’un traitement destiné à mieux contrôler les fluctuations motrices de la maladie a fait l’objet d’une recommandation négative par l’EMA. Il s’agit de Nouryant du japonais Kyowa Kirin, pourtant déjà disponible au Japon et aux Etats-Unis associé au traitement standard Levodopa. La raison invoquée : un manque d’efficacité comparé aux risques encourus.
« Les échecs cliniques récents dans la maladie de Parkinson remettent en exergue une pathologie complexe », avoue Martial Descoutures, senior equity analyst pharma & biotech chez Oddo BHF Corporates & Markets. « Les résultats négatifs de Cinpanemab de Biogen en début d’année ainsi que ceux de Venglustat de Sanofi démontrent une nouvelle fois les difficultés d’atteindre un critère primaire défini par un score test MDS-UPDRS très hétérogène (pour évaluer la sévérité de la symptomatologie de la maladie de Parkinson NDLR) », précise-t-il.
Changer le cours de la maladie
Parmi les traitements les plus avancés, Prasinezumab de Roche en partenariat avec Prothena poursuit son développement en phase 2b et ceci malgré des résultats de preuves de concepts extrêmement mitigés. « A l’instar d’Alzheimer, l’arsenal thérapeutique est restreint. La barre à atteindre pourrait toutefois être moins haute qu’anticipée. Si un candidat médicament arrivait à démontrer une vraie tendance positive d’amélioration, les autorités de santé pourraient l’approuver » analyse Martial Descoutures.
L’enjeu est de taille : cette pathologie est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après Alzheimer. Affectant 1 % de la population âgée de plus de 65 ans, elle toucherait plus de 6,3 millions de personnes dans le monde (dont entre 100 000 et 120 000 en France). Les symptômes cliniques sont progressifs : mouvements ralentis, tremblements, rigidité. En raison des besoins cruciaux de traitements, les chercheurs explorent toutes les pistes. Ainsi, les options de combinaisons avec Levodopa se multiplient tandis que de nouvelles classes thérapeutiques, dont l’objectif est de juguler les symptômes psychomoteurs de la maladie, devraient voir le jour à moyen-terme. En cas de succès, le marché s’annonce très prometteur pour la décennie : il pourrait grimper de 3,5 Mds$ en 2019 à 11,5 Mds$ en 2029 selon les estimations de GlobalData.
Au-delà des médicaments qui contrôlent les symptômes de la maladie, l’enjeu pour les biotech et les big pharma restera, in fine, de s’attaquer aux causes, en identifiant les mécanismes qui entrainent la destruction des cellules neuronales (voir interview). A ce jour, il n’existe aucune thérapie neuroprotectrice ou neuro-régénérative dont l’effet soit démontré.
Le pipeline prometteur des biotechs
Un nouveau composé cible une forme génétique de la maladie de Parkinson, avec des mutations de LRRK2. En juin 2021, la biotech Oncodesign et le laboratoire Servier ont annoncé la sélection de ce candidat médicament en phase préclinique, avec à la clé un versement de 2 M€ supplémentaires (Lire Biotech Finances n°948 du 21 juin 2021 « ONCODESIGN-SERVIER : 1ER CANDIDAT DANS PARKINSON »). Initiée en mars 2019, le partenariat entre les deux entreprises porte sur la découverte d’inhibiteurs de la kinase LRRK2 et sur leur action comme agents thérapeutiques potentiels contre la maladie de Parkinson. « Après cette étape majeure qui illustre le caractère constructif de la collaboration avec Servier, nous espérons que le succès se poursuivra dans les années à venir », admet Jan Hoflack, directeur scientifique d’Oncodesign
Pour Valérie Audinot-Bouchez, Ph.D Alliance management Director de Servier, en charge des partenariats, « la prochaine étape est la phase de toxicologie réglementaire, après laquelle nous prévoyons notre premier essai clinique de phase 1 en 2022. »
Parallèlement, AmyPore cible la protéine alpha-synucléine, impliquée dans la maladie de Parkinson (notre interview). Elle est actuellement en levée de fonds. Sa molécule candidate AmyP53 « a été spécifiquement créée pour empêcher la fixation des protéines amyloïdes (alpha-synucléine mais aussi peptide beta-amyloïde de la maladie d’Alzheimer) aux cellules du cerveau et la cascade d’événements toxiques qui en découle. Elle cible pour la première fois le point d’accroche principal des protéines amyloïdes sur ces cellules, c’est-à-dire les gangliosides, une thérapeutique jamais exploitée à ce jour dans ce domaine », décrit le Pr Jacques Fantini co-inventeur de l’AmyP53. La conception de ce composé prend en compte de multiples paramètres biochimiques, biophysiques et pharmacologiques permettant d’éviter les écueils classiques dans le développement thérapeutique. Ce composé breveté en Europe, Asie et Amérique du Nord est actuellement en phase pré-clinique.
Une multitude de voies exploitables
Inhiber la mort cellulaire par nécrose, telle est l’ambition de SeaBeLife Biotech qui vient de boucler en un an sa seconde opération financière en amorçage. La startup bretonne a levé 1 M€ afin de poursuivre ses travaux de recherche autour de candidats médicaments pour bloquer la mort cellulaire régulée. Chez les malades de Parkinson, deux types de mort cellulaire régulée jouent un rôle important dans l’induction de la pathologie et entrainent la dégénérescence des neurones et des symptômes neurologiques et psychomoteurs. Et la molécule de synthèse actuellement en pré-clinique attaque ces deux voies.
Morgane Rousselot PDG et co-fondatrice de SeaBeLife, précise que ses équipes ont « déjà obtenu des résultats sur des modèles animaux et sur d’autres indications qui mettent en œuvre ces mécanismes cellulaires. Nous allons tester notre molécule dans les prochains jours sur un modèle animal dans la maladie Parkinson. La phase 1 d’un essai clinique sur l’Homme pour les indications aiguës est espérée à horizon 2023 et au cours des années suivantes sur les maladies neurodégénératives dont Parkinson ».
Autre voie envisagée pour remédier à la perte des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson : leur remplacement par de nouveaux neurones issus de cellules souches. C’est la promesse des thérapies cellulaires, que TreeFrog envisage avec une nouvelle technologie permettant de transplanter des microtissus de neurones, un format de micro-greffe 3D facilitant la transplantation et l’intégration des cellules chez l’hôte. La société a déjà réalisé deux preuves de concept précliniques démontrant un rétablissement moteur complet deux fois plus rapide qu’avec les protocoles standards. S’appuyant sur un procédé permettant de produire plusieurs dizaines de milliers de doses par lot, la société prévoit de lancer un premier essai clinique chez l’homme en 2024.
De son côté, Brain Ever poursuit son programme clinique avec sa molecule Engrailed « qui s’est avéré, dans différents modèles animaux de Parkinson, protéger les neurones dopaminergiques survivants de la mort tout en augmentant leur activité physiologique ». Engrailed est également évalué dans des modèles précliniques de la SLA (sclérose latérale amyotrophique) un essai clinique devrait d’ailleurs démarrer fin 2022. Pour financer ces développements, la start-up fondée sur les travaux d’Alain Prochiantz est en train de lever un tour B de financement.
Atténuer les symptômes
La recherche se poursuit également pour atténuer les symptômes de la maladie. Le développement de phase 2 du THN 102 de Theranexus a été couronné de succès. Ce composé est indiqué dans la somnolence diurne excessive (SDE), symptôme non-moteur de la maladie de Parkinson qui touche environ 40 % des patients. Pour poursuivre le développement, la biotech mène depuis plus d’un an des discussions avec des partenaires potentiels. L’objectif : conclure un accord industriel structurant le format d’exploitation, les zones géographiques concernées et le chemin de développement clinique.
Enfin parmi les nouvelles pistes de recherche, Stellate Therapeutics (ex AMAbiotics) travaille sur les relations entre le microbiote et le cerveau, avec des indications dans la maladie de Parkinson. Après des données in vitro encourageantes et des modèles sur animaux en cours, l’entrée en phase clinique est espérée au cours de l’été 2022 dans cette pathologie.
Christine Colmont
3 questions à Géraldine Liot, Maître de conférences
à l’Université Paris-Saclay / CEA – CNRS UMR 9199
Quelles protéines sont impliquées dans la maladie de Parkinson ?
Elles sont nombreuses. Celles issues d’un gène muté dans les formes familiales, par exemple LRRK2 attirent l’attention des chercheurs. Mais, la protéine la plus étudiée est l’alpha-synucléine. Elle est présente dans les corps de Lewy, des agrégats retrouvés dans les cerveaux de patients parkinsoniens. C’est sur cette protéine que la première mutation familiale de la maladie de Parkinson a été identifiée en 1997.
Les meilleures voies pour les bloquer ?
Un important travail est effectué aujourd’hui sur l’alpha-synucléine afin de comprendre comment elle s’agrège et se transmet de cellule en cellule pour propager la pathologie. Bloquer ces processus pourrait freiner la progression de la maladie. Les chercheurs s’intéressent également à LRRK2 qui, lorsqu’elle est mutée, voit son activité augmenter et devenir toxique. Les recherches sur le développement d’inhibiteurs de LRRK2 pourraient être aussi une voie thérapeutique intéressante.
Un retour en arrière de la maladie est-il possible ?
Les patients parkinsoniens présentent des symptômes moteurs (tremblements au repos, ralentissement de l’exécution des mouvements, rigidité musculaire et instabilité posturale) et non moteurs (constipation, troubles du sommeil, perte de l’odorat, dépression, fatigue…). Ces derniers, qui apparaissent plusieurs années avant le diagnostic, sont difficiles à identifier car non spécifiques de la pathologie.
Lorsque la maladie est diagnostiquée, environ 50% des neurones dopaminergiques seraient déjà morts dans le cerveau des patients parkinsoniens. Les recherches s’axent donc sur le développement de méthodes de diagnostic précoces non invasives (imagerie médicale et biomarqueurs), lesquelles permettraient de prendre en charge les patients de plus en plus tôt et de mieux les classer par catégorie afin d’adapter le traitement et surtout intervenir avant la mort des neurones.