(BIOTECHFINANCES N°984 Lundi 18 avril 2022) En France, environ 25 000 personnes attendent une greffe. Le Gouvernement déploie plus de moyens pour trouver des donneurs mais même dans le meilleur des scénarios, l’objectif est de parvenir à 8 550 greffes en 2026. Face à la pénurie d’organes, la recherche médicale et académique travaille sur des solutions alternatives. Revue des avancées.
Impasse. Alors que les listes de patients en attente d’une greffe d’organe ne cessent de rallonger, le nombre de transplantations en France a chuté de 25% en 2020. Plusieurs raisons à cela. D’abord la pandémie a désorganisé les hôpitaux avec une préemption des lits pour les cas COVID. Ensuite, et c’est une bonne nouvelle, on meurt moins aujourd’hui d’un AVC ou sur la route. Conséquence : les donneurs se font plus rares. Pour tenter de pailler à cette pénurie d’organes, le Gouvernement a augmenté de 210 M€ l’enveloppe allouée au segment. Ce qui porte à 2 Mds€ le montant global des engagements en faveur du prélèvement et de la greffe d’organes pour la période 2022-2026. Les fonds doivent permettre une meilleure organisation et un renforcement des équipes au sein des hôpitaux. Mais l’objectif est également d’« intensifier la pratique des prélèvements sur donneur vivant et le développement du prélèvement pédiatrique ». Un plan qui doit permettre de réaliser entre 6760 et 8530 greffes en 2026 contre 5273 en 2021. Pour rappel, le rein, le foie et le cœur constituent les principaux organes vitaux greffés (cf tableau).
Ces procédures lourdes demeurent malheureusement sans équivalence thérapeutique aujourd’hui mais la recherche médicale qu’elle soit issue des biotechs ou des laboratoires académiques travaille sur des solutions alternatives. Plusieurs pistes de développement sont en cours. La plus avancée repose sur la thérapie cellulaire.
Les cellules souches pour réparer
En France et au Royaume-Uni, Cellprothera teste ainsi en phase 2b une solution auprès d’une cinquantaine de patients ayant subi un infarctus sévère du myocarde. Cette thérapie amplifie le mécanisme naturel de réparation des lésions en injectant des cellules souches dans le cœur via un cathéter. « Pris dans le mois qui suit l’arrêt cardiaque, le traitement peut sauver des patients et les aider à mieux récupérer », indique Matthieu de Kalbermatten, président de Cellprothera. « On évite ainsi une chirurgie lourde et un risque de rejet du greffon qui touche 10 à 15% des greffes de cœur », ajoute-t-il. En revanche, « si l’infarctus remonte à plusieurs mois, voire années, la zone infarcie est déjà cicatrisée et ne permet plus aux cellules souches d’agir efficacement. Il faut une lésion encore active pour que la thérapie fonctionne, ce qui ne correspond pas non plus aux cas d’insuffisance cardiaque chronique ne provenant pas d’un infarctus », précise-t-il. La biotech alsacienne recrutera cette année les 20 derniers sujets de son étude clinique et espère dès 2023 pouvoir demander un accès précoce pour sa thérapie. Si tout se passe bien, la demande d’AMM est programmée pour 2025, avec en parallèle des démarches qui seront déjà entamées aux Etats-Unis. La médecine régénérative a davantage le vent en poupe outre-Atlantique. Malgré tout, Cellprothera compte lever des fonds dans l’année en France afin d’accélérer le développement de sa plateforme de thérapie cellulaire.
Même combat pour Goliver Therapeutics qui cherche à financer une phase 1 avec sa thérapie régénératrice du foie à base de cellules allogéniques. La biotech nantaise, issue en 2017 de l’Inserm, propose une alternative à la greffe du foie sous forme de solution injectable congelée. « Nous terminerons cette année la production de lots pré-cliniques à grande échelle et espérons démarrer les essais sur l’homme l’an prochain », indique Tuan Huy Nguyen, son président fondateur. « Aujourd’hui nous avons besoin de collecter entre 6 et 8 M€ pour réaliser l’étude clinique de phase 1 », confie-t-il.
Au-delà du financement l’autre obstacle pour ces thérapies celullaires repose sur l’industrialisation de la production. Cellprothera semble avoir trouvé la parade en automatisant au maximum le process et en proposant une solution intégrée du centre de production au lit du patient. « En réduisant les interventions humaines dans un système automatisé et clos, on éloigne le risque de contamination des cellules, on augmente les rendements et on réalise des économies puisque la main d’œuvre représente aujourd’hui 25% du coût total de production », explique Matthieu de Kalbermatten.
Pour Golliver, les enjeux de production sont tout aussi importants, voire davantage. « L’industrie de la production de la cellule médicament n’existe pas encore et toute la chaîne logistique est à construire », explique son PDG. Le Gouvernement conscient du problème a mis la priorité sur la bioproduction dans son plan de 7 Mds€ pour la santé à horizon 2 030. C’est d’ailleurs grâce à un financement public de 1 M€, que Goliver va réaliser la production de lots pré-cliniques. « Mais pour amener notre candidat jusqu’au marché, l’investissement dans la chaîne de production s’élève à 50-60 M€ », ajoute Tuan Huy Nguyen. Les pharma et les VC français demeurant frileux face à cette industrie nouvelle, la biotech se tournent aujourd’hui vers des financiers asiatiques et américains.
L’organoïde pour remplacer
Une autre solution pour répondre à la demande croissante de greffe est de créer des organes artificiels grâce à l’impression 3D à base d’encre biologique. Il est déjà possible avec cette technologie de fabriquer de la peau synthétique comme le font Labskin, Tissium ou Poietis. On peut également reconstituer artificiellement des vaisseaux sanguins et la plupart des organes. Mais pour le cœur, le rein, le foie, le poumon ou le pancréas par exemple, il ne s’agit que de modèles, appelés organoïdes. Ceux-ci ne sont pas suffisamment aboutis actuellement pour être implantés dans l’organisme humain. Ils vont servir dans un premier temps à tester des molécules pour optimiser les essais cliniques. Et ce sera déjà une grande avancée.
Enfin récemment aux Etats-Unis, la greffe d’un cœur de porc sur un patient souffrant d’insuffisance cardiaque terminale a fait beaucoup parler. Mais qu’en est-il en France ? Aucun laboratoire ne travaille sur la xénogreffe au sens stricte, c’est-à-dire l’utilisation d’un organe purement animal. En revanche, une équipe de l’INSERM s’intéresse aux chimères. Il s’agit d’un organisme comportant des cellules de deux espèces différentes, humaine et animale. En théorie, il serait possible d’obtenir des animaux, par exemple un porc, avec des organes spécifiques humain. Dans l’embryon, on injecte des cellules humaines, qui vont le coloniser. « Pour fabriquer un pancréas humain par exemple, si on a rendu inactifs les gènes qui permettent le développement du pancréas chez le porc, les cellules humaines vont remplir cette fonction, on dit que les cellules remplissent la niche. » explique Pierre Savatier, responsable de l’équipe.
La xénotransplantation, un sujet éthique
En 2011, la loi de bioéthique avait interdit la fabrication de chimères. La loi de 2021 est revenue là-dessus et prohibe désormais uniquement l’introduction de cellules animales dans des embryons humains, mais pas l’inverse. Cette nouvelle loi facilite grandement la recherche.
La fabrication d’organes de souris a été réalisée avec succès chez le rat, et vice-versa. Mais pour l’instant, pas de succès pour obtenir des organes humains. « Comme toujours en biologie expérimentale, il y a des verrous technologiques et biologiques à lever. On sait que ça fonctionnera un jour, mais on ne sait pas si ce sera dans 10, 20 ou 50 ans. » conclut Pierre Savatier.
Rein, foie, cœur et poumon, les plus greffÉs en 2021
En 2021, 5273 greffes ont été possibles en France grâce à 1392 donneurs décédés et 521 donneurs vivants. Cela représente une hausse de 19,3% du nombre de greffes par rapport à 2020.
Pour les greffes à partir de donneur vivant, le niveau d’activité de 2019 a été égalé.