(BIOTECHFINANCES N°946 Lundi 7 juin 2021) Zynteglo c’est fini en Allemagne ! Fin avril, la biotech américaine BlueBird Bio a jeté l’éponge pour la commercialisation de son médicament phare ciblant la β-thalassémie au pays du prix libre initial. Cette volte-face serait-elle un cas d’école pour une filière habituée à faire la une avec des traitements de maladies rares à plus de 1 M€ la dose ? Au-delà des prix, la filière offre de réels apports. Notre expert, Stéphane Vandenabeele propose un tour d’horizon pour bien en appréhender les enjeux à travers les spécifications des produits, l’adéquation entre indications thérapeutiques et modèle économique, le rapport bénéfice / risque et la pharmacovigilance, et plus globalement la structuration de l’écosystème.
Quelle santé à quel prix ? Revue de produits
Les systèmes de santé internationaux confrontés à des thérapies hors normes et hors cadre forgent des stratégies de perpétuel questionnement.
Zynteglo (1,8 M€/patient) jette l’éponge
Pionniers et avocats de la thérapie génique, les “BlueBirds” sont forcés de restructurer leur présence en Europe et semblent perdre beaucoup d’éléments dans la bataille. Le traitement de la β-thalassémie Zynteglo par transfert de cellules souches autologues encodant le gène fonctionnel pour la bêta-globine a enregistré une seule vente commerciale en Europe depuis l’obtention de l’AMM conditionnelle en mai 2019. Les procédés de fabrication avaient été optimisés pour obtenir l’enregistrement mais les alertes sur la sécurité du vecteur lentiviral “inside” le Zynteglo ont entrainé la suspension de l’autorisation de mise sur le marché. En parallèle, les négociations avec les payeurs allemands ont échoué. La valeur ajoutée du Zynteglo n’a pas pu être démontrée aux yeux des très pragmatiques négociateurs.
Outre Rhin, le coût annuel du traitement était fixé autour de 1,8 M€ par patient, pour une population cible d’une cinquantaine de personnes. En France le coût total de Zynteglo pour un individu pourrait être de l’ordre de 1,6 M€ alors que le nombre de patients éligibles tourne autour de 120 aujourd’hui.
BlueBird a fait preuve de choix très sensés a priori en misant sur un écosystème européen, rapproché et connecté pour sourcer les technologies et les outils nécessaires au développement et à la fabrication du traitement. Le modèle économique était présenté comme flexible et basé sur des tranches de 315 K€ payables en fonction des performances. Mais plusieurs critères ont fait obstacle au déploiement. Parmi ces derniers, figurent la complexité et les coûts associés à la mise à disposition du traitement et à sa surveillance ainsi que le manque de données scientifiques et analytiques. S’y ajoutent également un bénéfice pas assez explicité par rapport aux solutions existantes, l’état de la connaissance des règles européennes et les incertitudes quant à la sécurité d’emploi du vecteur. Les experts notent encore une analyse coût / utilité trop limitée.
Peut-être cette expérience contrariée sera-t-elle bénéfique pour leur nouveau médicament Skysona, vecteur lentiviral codant pour le gène ABCD1 et approuvé le 21 mai en Europe pour le traitement de l’adrenoleukodystrophie cérébrale ?
Strimvelis (594 K€/patient) cherche son successeur
Les difficultés du Zynteglo ne sont pas sans rappeler celles rencontrées par le Strimvelis.
Ce traitement du déficit immunitaire combiné sévère par déficit en adénosine désaminase, peut concerner 15 patients par an en Europe Il consiste en l’injection de cellules souches autologues transduites ex vivo par l’intermédiaire d’un vecteur gammarétroviral pour exprimer le gène ADA. Du fait du procédé de fabrication et de la stabilité réduite, Strimvelis n’est disponible que dans un centre, en Italie, où le traitement avait été développé à l’origine notamment par GSK.
L’agence italienne du médicament a autorisé son remboursement pour 594 K€ par patient avec un modèle flexible de “Payback” en cas d’échec du traitement. Cela alors même que le prix des thérapies enzymatiques de substitution peut être estimé à 350 K€ par an par patient.
Pour quels résultats ?
De son autorisation de mise sur le marché en Europe en mai 2016 à novembre 2020, 18 patients ont été traités commercialement par Strimvelis. Les revenus générés ont atteint 2,12 M€ en 2020. Ils ne permettent pas à Orchard Therapeutics, qui le commercialise après avoir acquis les droits auprès de GSK, de couvrir les coûts des ventes. Qui plus est, en octobre 2020, un patient ayant bénéficié du traitement 5 ans auparavant a développé une leucémie lymphoide à cellules T attribuée au Strimvelis. Orchard prépare donc très activement la succession de ce produit.
Luxturna (de 693 K€ à 720 K€/patient) ne fait pas l’unanimité
Les maladies orphelines et monogéniques de l’oeil ont longtemps été des applications privilégiées par les thérapies géniques. Le micro-environnement au site d’injection est théoriquement plus en vase clos et le devenir du médicament plus facile à maîtriser. Le Luxturna, traitement de l’amaurose congénitale de Leber et de la rétinite pigmentaire, a été développé par Spark et est commercialisé par Novartis et Roche. Il consiste en l’injection d’un vecteur AAV2 délivrant l’ADNc de la protéine RPE65 au niveau de la rétine. Les solutions existantes sont des implants épirétiniens.
Aux États-Unis où environ 20 000 patients et 20 additionnels chaque année sont éligibles au traitement, le prix avant rabais est de 693,36 K€ pour les deux yeux. Il était proposé par tranches basés sur l’efficacité.Autorisé en Europe depuis 2018, il a été bien reçu en Allemagne qui a reconnu un bénéfice potentiellement considérable apporté par le médicament. Le prix affiché de 821,1 K€ par patient devrait être revu en fin de cette année. De 100 à 530 patients pourraient en bénéficier.
En Angleterre un accord dont les détails sont confidentiels permet de traiter 100 patients pour un prix inférieur au prix annoncé de 708,67 K€.
En Italie le Luxturna est remboursé au prix de 720 K€ par patient dans une limite totale annuelle de 21,6 M€. En France la méthodologie utilisée pour démontrer le bénéfice a été critiquée. Début 2021 Luxturna était disponible par l’intermédiaire du dispositif post-ATU. Il permettrait de traiter 511 patients aujourd’hui et 15 nouveaux chaque année.
Zolgensma (jusqu’à 2,15 M€/patient) suscite des débats
La tombola organisée par Novartis pour mettre à disposition gratuitement le Zolgensma dans les pays où il n’était pas disponible est encore dans tous les esprits. Approuvé dès 2019 aux États-Unis ce produit thérapeutique a reçu une AMM conditionnelle en Europe il y a un an pour le traitement des enfants atteints de la forme la plus sévère d’amyotrophie spinale, le type 1. Chaque année 62 bébés en France, 48 en Allemagne, environ 40 en Italie et 80 en Angleterre pourraient bénéficier du traitement.
La technologie est originaire de l’AFM-Téléthon et consiste en un vecteur AAV9 contenant l’ADNc du gène SMN (Survival Motor Neurone) pouvant franchir la barrière hémato-encéphalique et atteindre les motoneurones. Comme le reconnait Novartis la disponibilité du médicament est limitée. Sa production fut notamment compliquée par la manipulation de données pré-cliniques par le licencié initial de la technologie, la société AveXis.
Très tôt les États-Unis ont adopté le médicament au prix de 1,735 M€ par patient, en tranches annuelles de 347 K€ étalées sur 5 ans. En Europe, l’Angleterre a donné son feu vert pour 2,069 M€ par injection. En Italie, le prix fabricant est fixé à un peu plus de 2,155 M€. Au bout de 10 mois de discussions, Novartis semble avoir identifié un modèle équilibré, satisfaisant pour les payeurs italiens, tout en préparant l’extension d’autorisation vers les autres formes d’amyotrophie spinale.
L’Institut national aux Pays-Bas demanderait un rabais de 50% sur le prix de Zolgensma mais c’est vers l’Allemagne que les regards convergent désormais. Les autorités semblent avoir pris prétexte du Zolgensma pour revoir le régime des médicaments orphelins. Le coût de traitement initial y est proposé par Novartis à 1,945 M€ pour cette première année sur le marché. Le même prix que dans le cadre de l’ATU en France. En Allemagne comme en Italie, le laboratoire suisse a identifié et conclu un modèle basé sur la performance avec un groupe d’assureurs santé.
Néanmoins, anticipant peut-être l’extension d’indication, les autorités allemandes imposent à Novartis de conduire une étude en vie réelle arguant que les données disponibles sont solides mais limitées. Dans cette étude le produit doit être comparé à une autre thérapie génique oligonucléotide anti-sens, le Spinraza, dont le prix d’acquisition est inférieur à celui réclamé pour Zolgensma mais dont la valeur sur le long terme est supérieure.
Reste que la mise en place de registres pour les études de vie réelle est très lourde pour les laboratoires. Au final donc, le lancement à un prix inhabituellement élevé des thérapies géniques sur la base de données limitées pourrait bien s’avérer à double tranchant pour l’ensemble de la filière.