Dans notre numéro précédent, nous exposions avec Stéphane Vandenabeele les incertitudes des payeurs dans les différents pays et aussi celles des industriels dans un contexte hors cadre et hors normes pour les systèmes de santé. Cette seconde partie de l’enquête ouvre la voie aux solutions potentielles.
Quelle santé à quel prix ? Revue de solutions.
Vers quelles pistes peuvent se tourner les industriels pour « réassurer » les payeurs ? Parmi les enjeux clefs, le bénéfice risque, la sélectivité des indications et les datas.
Des procédés de fabrication optimisés et intégrés
Les exemples du Zynteglo et du Zolgensma montrent que tout manque ou incertitude quant aux procédés de fabrication peut avoir des conséquences réglementaires et commerciales lourdes. La FDA a imposé à Sarepta de suspendre le développement d’un traitement candidat pour la maladie de Duchenne. Une étape analytique de l’activité de son lot commercial d’AAVrh74 codant pour la micro-dystrophine devait être améliorée. Dix mois ont été nécessaires et Sarepta espère pouvoir reprendre prochainement son essai de phase 3.
Certains observateurs se sont interrogés à raison sur la cession d’outils de production français à des capitaux étrangers récemment. Le contrôle de toute la chaîne d’industrialisation sera en effet un grand avantage pour limiter les risques. La recherche et la production de vecteurs optimisés, viraux ou non, sont intenses dans de nombreux groupes académiques et d’entreprises. Par exemple Dyno Therapeutics et StrideBio viennent de réaliser une série A de 82 M€ et un tour B de 61,3 M€ respectivement pour l’optimisation des vecteurs AAV et leur production GMP. Les axes d’optimisation technique sont multiples. À terme, les vecteurs seront dosables pour chaque morphologie. Ils permettront de cibler chaque organe de façon sélective. Leur sécurité d’emploi dans le temps sera documentée et permettra de réduire le besoin de « pré-traitement » éventuel. Leur activité sera plus efficace et contrôlable après administration. L’industrialisation de leur production sera plus aisée et reproductible. D’ici-là, l’attention portée à la balance bénéfice / risque et à la pharmacovigilance doit être maximale.
Bien sélectionner les indications thérapeutiques
Les maladies rares et orphelines ont été les applications prioritaires. En effet, le besoin médical doit être sans équivoque et permettre de justifier un rapport bénéfice / risque très favorable. Par ailleurs les spécifications techniques des thérapies géniques sont un frein à la production à grande échelle aujourd’hui et donc aux indications plus larges.
Et si certains avec l’aide de financiers aux poches profondes visent à développer des thérapies géniques pour des maladies, orphelines ou pas, de prévalence élevée. Difficile cependant de l’entrevoir sans notamment une levée des contraintes de fabrication actuelles, des investissements massifs dans des sites de production, des modèles économiques plus appropriés tel que le “modèle d’abonnement à la Netflix” que certains experts envisagent de tester.
Une alerte est récemment survenue en ophtalmologie. Le vecteur AAV7 d’Adverum avait déjà été administré chez l’homme lors de plusieurs essais cliniques. Et pour le traitement de l’oedème maculaire diabétique par cet AAV7 codant pour la molécule active d’Eylea, la balance bénéfice / risque avait été jugée suffisamment favorable pour justifier un essai de phase 2. Or le SUSAR (suspicion d’effet indésirable grave inattendu) révélé fin avril et incluant une perte de vision est très malheureux. Les résultats de l’analyse vont être regardés de près.
Justifier la valeur ajoutée avec toujours plus de données
Le Roctavian de Biomarin a été recalé par la FDA contre toute attente en 2020. Les données présentées par BlueBird pour le Zynteglo ont-elles mis du temps à convaincre l’EMA mais toujours pas la FDA, ni les payeurs allemands. Enfin les données concernant la fabrication du Zolgensma ont grippé la mise à disposition du produit malgré les premières tentatives d’aboutir à un équilibre économique.
Les thérapies par transfert de gène médicament apportent souvent, d’un seul coup, d’immenses progrès médicaux pour des maladies dont l’évocation est chargée émotionnellement. C’est une forme de révolution et les mentalités s’y adaptent progressivement. Les principes de l’évaluation d’un médicament sur la base de données demeurent cependant, et sont étendus dans la vie réelle si nécessaire : démonstration du rapport bénéfice / risque favorable, de la valeur économique du progrès, de la reproduction des spécifications techniques.
Comme l’énoncent certains experts en économie de la santé, le prix est ce que l’on paie, la valeur est ce que l’on obtient. Pour la démontrer de façon authentique et éthique, avoir entendu les besoins spécifiques des patients, et comment ils vivent avec les rares solutions mises à leur disposition, peut être une étape décisive. Anticiper ces démonstrations dès la paillasse augmente les chances de succès.
Il serait regrettable que des artéfacts, comme des prix sortant de l’ordinaire et agités comme des chiffons rouges, perturbent les discussions visant à trouver l’équilibre sur la valeur réelle.
Ainsi et au contraire d’acteurs ayant très tôt affiché des ambitions de prix qu’ils n’ont pu atteindre, d’autres comme Vertex et CRISPR semblent avoir choisi de rester discrets le plus longtemps possible quant à leurs revendications tarifaires.
Par facilité, tout miser sur le marché US
Ce n’est sans doute pas la solution. Cependant le système européen nécessite plus de discussions et de recherche de compromis autour de modèles nouveaux. Les experts invoquent par exemple la réglementation européenne qui ne permet pas le paiement par tranches. Bien connaître les payeurs et leurs modes de décisions semble déterminant pour atteindre le compromis.
Aux États-Unis les dossiers sont évalués avec plus d’attention comme en témoigne le cas du Roctavian de Biomarin. Les autorités demeurent aussi plus ouvertes à l’adoption rapide des médicaments orphelins. Les discussions avec les payeurs y sont plus prompts. Mais la mise en place des études en vie réelle reste lourde quelle que soit la région.
Privilégier les partenariats stratégiques
Les exemples de BlueBird et AveXis peuvent suggérer qu’il faille être adossé à une big pharma pour une mise sur le marché réussie en Europe. Mais à quel moment ? À cause des problèmes de sécurité et des délais inattendus pour l’enregistrement du traitement de la myopathie centromusculaire liée à l’X, Astellas a revu à la baisse son acquisition d’Audentes. Initialement fixé à 2,45 Mds€, le montant est désormais amputé d’environ 20%. De son côté, Biogen qui avait acquis Knightstar pour 656,21 M€ vient de voir l’AAV8 codant pour le régulateur de la RP GTPase échouer dans le traitement de la rétinite pigmentaire liée à l’X. Quant aux ventes de Zolgensma – 735,15 M€ en 2020- couplées aux soucis de production initiaux, elles déçoivent les analystes qui attendaient mieux de l’acquisition d’AveXis par Novartis pour 7,11 Mds€. Enfin, dernière opération en date, CSL Behring a confirmé en mai l’acquisition pour 371 M€ de l’AAV5 d’UniQure codant pour le variant Padua du gène du facteur IX et candidat-médicament de l’hémophilie B.
A l’aune de ces expériences et alors que la filière gagne en maturité, verrons-nous encore des acquisitions directes d’industriels ? Des partenariats stratégiques par étapes seront sans doute privilégiés à l’avenir. Moins risqué pour l’investisseur, ils conservent l’agilité des structures innovantes tout en assurant une forme de soutien quand cela est nécessaire.
Anticiper les solutions étape par étape
In fine, comment les BlueBirds profiteront-ils de l’expérience du Zynteglo pour le lancement du Skysona, leur vecteur lentiviral récemment approuvé en Europe pour le traitement de l’adrenoleukodystrophie cérébrale ? Orchard tirera-t-elle les leçons des difficultés commerciales du Strimvelis pour le traitement des leukodystrophies métachromatiques Libmeldy approuvé fin 2020 en Europe ? GenSight bénéficiera-t-elle des accords économiques de Luxturna pour le lancement de Lumevoq dans la neuropathie optique héréditaire de Leber ? Les questions à suivre ne manqueront pas. L’identification des risques et de solutions anticipées étape par étape, favoriseront les succès. Seule certitude, des outils aux thérapies en passant par la production, le savoir-faire francophone reconnu dans cette filière doit être pérennisé.
